In un futuro non ben precisato, i vampiri e gli umani possono vivere assieme pacificamente, grazie ad un'invenzione rivoluzionaria di una ditta farmaceutica giapponese, che ha inventato uno speciale tipo di sangue sintetico di nome Tru Blood che può soddisfare i bisogni fisiologici dei vampiri. Ormai sono due anni che vampiri e umani vivono gli uni accanto agli altri, pur se con difficoltà e contrasti. A Bon Temps, una piccola e tranquilla cittadina della Louisiana vive Sookie Stackhouse, una cameriera che ha il dono di leggere i pensieri della gente. Una notte Sookie incontra Bill Compton, un vampiro di 173 anni originario di Bon Temps, tornato in città dopo parecchi anni. Tra i due nasce un legame amoroso che li porta a dover lottare contro i pregiudizi degli amici e dei cittadini di Bon Temps.

La storia ruota attorno a Elena Gilbert, bella e popolare adolescente della cittadina di Mystic Falls. Elena da poco ha subito la perdita dei genitori, in un incidente stradale dove a differenza dei genitori si è salvata. Così lei e il fratello Jeremy vengono presi in adozione dalla giovane zia Jenna, che nonostante la giovane età si prenderà cura di loro come figli. Al rientro a scuola dopo le vacanze estive, al liceo di Mystic Falls, la migliore amica di Elena, Bonnie Bennett, informa l'amica di aver scoperto di discendere da una stirpe di Streghe di Salem e che quindi potrebbe essere anche lei una strega. A scuola arriva un nuovo ragazzo, che fa perdere immediatamente la testa a molte ragazze: Stefan Salvatore. Neppure Elena resiste al fascino del nuovo arrivato e fra i due scocca il colpo di fulmine. Ma Stefan nasconde un segreto: è un vampiro.